Kliničke karakteristike pacijenata sa dijagnozom infektivne mononukleoze

Ružica Radojević Marjanović Klinka za infektivne bolesti, Klinički centar „Kragujevac“ u Kragujevcu / Clinic for Infectious Diseases, Clinical Centre „Kragujevac“, Kragujevac, Serbia

Cilj istraživanja bio je da se utvrdi koji su anamnestički podaci i klinički parametri najizraženiji kod obolelih od infektivne mononukleoze a koji bi mogli biti validni za rano postavljanje dijagnoze i opravdano upućivanje na etiološku potvrdu serološkim testovima. Dobijeni anamnestički podaci i klinički parametri kod obolelih od IM rezultat su istraživanja tokom godinu dana (novembar 2007.- novembar 2008. god.). Studija je bila prospektivna, kontrolisana i otvorenog dizajna u uslovima rutinske kliničke prakse. Uključeno je 75 bolesnika, dece i adolescenata, lečenih u KC „Kragujevac“ u Kragujevcu pod dijagnozom IM. Prosečna starost u grupi ispitivane dece bila je 4 godine a u grupi adolescenata 16 godina. Povišenu telesnu temperaturu u grupi adolescenata imalo 33 (76,6%) a u grupi dece njih 26 (81,25%). Većina ispitanika je bilo febrilno. Kod mlađe dece, angina sa eksudacijom bila je prisutna kod 26 (76,6%) bolesnika a kod adolescenata u 35 (81,4%) obolelih. U grupi dece limfne žlezde na vratu su bile jasno izražene kod 29 (90,6%), a u grupi adolescenata kod 37 (88,4%) ispitanika. Ehosonografski merena veličina jetre i slezine kod svih obolelih adolescenata, pokazuje povećani kaudokranijalni promer jetre samo kod 12 (27,9%) bolesnika dok je slezina kod 37 (86,1%) obolelih bila uvećana. Dominantni klinički znaci infektivene mononukleoze u našoj studiji su bili povišena telesna temperatura, angina, limfadenopatija na vratu i splenomegalija.

UVOD

Iako poznata još od 1885. godine kao “žlezdana groznica”, ranije nazivana bolest verenika a danas bolest mladih ili bolest poljupca, infektivna mononukleoza (IM) i dalje izaziva veliko interesovanje opšte i stručne javnosti. Nju uzrokuje Epštajn Barov virus (Epstein-Barr, EBV) koji, kroz infekciju u kliničkom obliku infektivne mononukleoze, prestavlja načešći etiološki faktor među nemalignim limfadenopatijama u našoj populaciji.1,2 EBV ili Humani herpes virus 4 (HHV 4) je na osnovu morfololoških i bioloških karakteristika svrstan u familiju Herpesviridae, podfamiliju Gammaherpesvirinae, rod Lymphocryptovirus. Morfološke odlike EBV su zajedničke sa ostalim virusima iz familije herpesviridae. To je virusna partikula, prečnika 150-200 nm, koja ima dvolančani, linearni DNK genom koga okružuje ikozaedarni kapsid izgrađen od 162 kapsomere. Oko nukleokapsida nalazi se spoljašnji omotač sa virus specifičnim glikoproteinskim izdancima. Epštaj Barov virus je ubikvitaran herpes virus. Do 40-godine života više od 90% populacije prokuženo je EBV-om. Zbog poboljšanih higijenskih i socijalnoekonomskih uslova moguća je i kasnija primoinfekcija ali se klinički ispoljava kao nejasno febrilno stanje ili sindrom hroničnog umora. Poznata je i udruženost ovog virusa sa nekoliko maligniteta: Burkittovim limfomom, anaplastičnim nazofaringealnim karcinonom i drugim limfoproliferativnim poremećajima kod imunodeficijentnih osoba.3

U toku akutne EBV infekcije nastaje snažan i humoralni i celularni imuni odgovor, praćen produkcijom specifičnih citokina. Po infekciji koja se prenosi salivom, direktnim orofarigealnim kontaktom, virus se vezuje za receptor epitelnih ćelija orofaringsa. Replikacija se dešava i epitelnim ćelijama orofarinksa, parotidnih duktusa, kao i u pločastom epitelu usne duplje. U daljem toku EBV se adsorbuje preko gp 320/220 za B limfocite. EBV receptor CD 21, prisutan na površini B-ćelija i epitelnih ćelija, takođe je receptor i za C3d komponentu komplementa.4 Inficirani B limfociti, limfotokom dospevaju do regionalnih limfnih čvorova, gde se ostvaruje infekcija drugih B limfocita i započinje diferencijacija i proliferacija klonova specifičnih T limfocita. Generalizovanje infekcije dovodi do hiperplazije limfnog tkiva, tj. generalizovanog limfadenitisa. Specifično senzibilisani CD8 + a u manjem broju i CD4+ T limfociti vide se u perifernoj krvnoj slici kao atipični “virociti”, kojima je uloga da uništavaju inficirane B limfocite. U kontroli EBV infekcije ćelijski imunitet je značajniji od humoralnog. Po završetku akutne infekcije virus ostaje u organizmu doživotno da perzistira u B limfocitima u obliku epizoma, ne dovršavajući svoj replikativni ciklus.Virus ostaje u organizmu doživotno u latentnoj formi, što znači da većina seropozitivnih osoba mogu biti povremeni prenosioci infekcije.5 Obzirom da se nalazi u B limfocitima, EBV infekcija može biti prenesena transplantacijom organa ili transfuzijom krvi.6,7

Najčešće kliničke manifestacije EBV infekcije su: infektivna mononukleoza, Burkitov limfom (Burkitt), nazofaringealni karcinom, limfoproliferativne bolesti a kod AIDS obolelih oralna leukoplakija, hronični intersticijalni pneumonitis i limfomi CNS. Infektivna mononukleoza (lat „Mononucleosis infectiva“) klinički se ispoljava, posle inkubacije od 4 do 6, a ponekad i 8 nedelja. U početku su prisutni znaci opšteg infektivnog sindroma kao što su umor, malksalost, mialgije, glavobolja i visoka febrilnost koja se može održavati i do mesec dana.8 Tonzilofaringitis je često najizraženiji znak u prvoj nedelji bolesti sa izraženom hipertrofijom tonzila i obilnom pseudomembranoznom eksudacijom koja se može širiti na meko nepce ili čak zadnji zid ždrela. Naslage na tonzilama posledica su nekroze epitela i limfnih ćelija uzrokovane samim virusom. Često se može videti palatalni eritem i morbiliformni osip na rukama i grudima. Limfadenitis je uzrokovan reaktivnom hiperplazijom limfnog tkiva zbog proliferacije limfnih ćelija a najizraženiji je na vratu gde se često formiraju paketi limfnih žlezdi koji deformišu vrat. Prisutan i generalizovani limfadenitis (aksile, ingvinumi, supraklavikulano, paraortalno). Pojava generalizovanog makulopapuloznog osipa posledica je produkcije heterofilnihantitela na antibiotske haptene. Najčešće se javlja kod primene amoksicilina, koamoksiklava, ampicilina i klindamicina. Radi se o privremenoj hiperergijskoj reakciji a ne o stvarnoj alergiji na te antibiotike.

U drugoj i trećoj nedelji bolesti najizraženija je hepatosplenomegalija sa biohemijskim pokazateljima mononukleoznog hepatitisa. Kapsula slezine je napeta, imbibirana limfocitima pa je mirovanje obavezno zbog moguće rupture kao komplikacije. U toku bolesti moguća je i pojava eritema nodozum i eritema multiforme.9 Kod većine bolesnika simptomi i znaci bolesti se održavaju 4-6 nedelja ali osećaj umora, malaksalosti, mijalgije i subfebrilnosti mogu se održavati i nekoliko meseci. Komplikacije IM retko nastaju, a mogu se javiti kao meningoencefalitis, akutna hemiplegija i psihoza, paraliza kranijalnih nerava, Žilijen Bareov sindrom („Guillain-Barre“), akutni transferzalni mijelitis, periferni mijelitis, miokarditis, perikarditis, pneumonija sa pleuralnim izlivom i vaskulitis.10 Bolest je samoograničavajuča, lečenje simptomatsko. Samo u slučaju sekundarne bakterijske infekcije (najčešće straptokokne i stafilokokne), uključuje se i antibiotska terapija.11

Klinička slika infektivne mononukleoze je prilično dobro definisana. Ali deca i adolescenti su najaktivniji i najosetljiviji deo populacije a visoka telesna temperatura, eksudativni tonzilofaringitis, preteća obstrukcija gornjih disajnih puteva, generalizovana limfadenopatija sa izraženim paketima limfnih žlezdi na vratu, pojava makulopapulozne ospe, opšta slabost, malaksalost i razdražljivost obolelih, doprinose da ova simptomatologija deluje dosta dramatično. Zbog učestalosti, teškoća u dijagnostici, terapiji, i prognostičkoj proceni, IM predstavlja značajni problem savremene infektologije. Najčešći dijagnostički izazovi u praksi su rano postavljanje dijagnoze i isključivanje malignih limfadenopatija. Potreba za brzom diferencijalnom dijagnozom vezana je i sa započinjanjem ili nastavkom započete terapije, te uvođenjem mera predostrožnosti kao što je isključivanje fizičkih naprezanja, zbog moguće rupture slezine kao komplikacije IM.

DISKUSIJA

Svesni da su deca i adolescentni vrlo osetljiv deo populacije, istraživali smo koji anamnestički i fizikalni pokazatelji mogu biti validni za brzo i rano postavljanje dijagnoze IM. Iskustva iz prakse govore da se ovi bolesnici relativno kasno javljaju na serološke testove za potvrdu IM, i to najčešće onda kada započeta antibiotska terapija ne daje rezultate. Ove dve grupe su ujedno i najaktivniji deo populacije. Moguća ruptura slezine kao retka ali najteža komplikacija IM obavezuje da naložimo kao opštu terapijsku meru mirovanje, suzdržavanje od težih fizičkih aktivnosti i treninga, pa je rana dijagnostika važna i u ovom segmentu.12,13 Posebnu pažnju zaheva i dilema o upotrebi antibiotske terapije. Poznato je da česta praksa rano započete antimikrobne terapije ne deluje na poboljšanje simptomatoma bolesti i objektivnog nalaza, a daje veću učestalost ospe. Ovo je naročito izraženo kod dece koja su primala ampicilin,14 uključujući i kombinaciju amoksicilina i klavulanske kiseline.15,16 Nastala ospa u vidu toksoalergijskog egzantema još više komplikuje inicijalnu kliničku sliku i diferencijalnu dijagnozu IM.

Nas je zanimalo da kod manifestnih oblika EBV infekcije u uzrastu mlađe dece i kod adolescenata utvrdimo učestalost pojedinih simptoma i kliničkih znakova bolesti. Cilj je bio da ukažemo na dominantne znake bolesti koji mogu biti razlog da lekar primarne zaštite, već pri prvoj poseti bolesnika, pretpostavi diagnozu IM. Pratili smo uzrast, vreme proteklo od početka bolesti do postavljanja dijagnoze i učestalost kliničkih simptoma karakterističnih za IM. Analizom podataka nađena je visokoznačajna razlika u uzrastu bolesnika po grupama. Značajna razlika po polu bolesnika nije nađena ni u jednoj ispitivanoj grupi; prosečna starost u grupi ispitivane dece bila je 4 godine, u grupi adolescenata 16 godina. Klasična klinička slika infektivne mononukleoze najčešća je u uzrastu adolescenata i mlađih odraslih osoba od 15-24 godine.17 I naše istraživanje pokazuje saglasnost sa podacima drugih autora. Najveći broj obolelih, njih oko petine iz grupe starije dece i adolescenata pripada uzrastu 15-19 godina. Anamnezom smo dobili podatke da je u prvoj grupi skoro tri četvrtine a u drugoj grupi trećina pacijenata imalo ordiniranu antibiotsku terapiju. Uočavamo da su u visokom procentu, ispitanici iz obe grupe, inicijalno tretirani antibioticima. Prosečan broj dana proteklih od početka bolesti do postavljanja sumnje na IM u prvoj grupi bolesnika bio je 8 a u drugoj 7 dana. U praktičnom ambulantnom radu ovi bolesnici dosta kasno budu prepoznati i upućeni infektologu.

Poznato je da EBV infekcija u mlađem uzrastu najčešće protiče asimptomatski i dijagnoza se postavlja na osnovu nastale serokonverzije. Poredeći simptome i kliničke znake obolelih od IM utvrdili smo da je povišenu telesnu temperaturu u grupi adolescenata imalo oko tri četvrtine a u grupi dece njih osam desetina. Nije dokazana razlika učestalosti febrilnih bolesnika kod dece i adolescenata. Uočen je statistički značajan procenat febrilnih bolesnika u odnosu na afebrilne što ukazuje na febrilnost kao jedan od važnih kliničkih znakova kod obolelih.

Inspekcijom ždrela kod mlađe dece, angina sa eksudacijom bila je prisutna kod tri četvrtine bolesnika a kod adolescenata u osam desetina obolelih. Poredeći grupu dece i adolescenata nije nađena statistički značajna razlika u ispoljenosti angine na ždrelu. U obe grupe njeno prisustvo u velikom procentu, izdvaja je kao još jedan dominantan znak u kliničkoj slici IM.

Iako je kod IM prisutna generalizovana limfadenopatija, u ovom istraživanju smo ispitivali prisustvo uvećanih limfnih žlezdi na vratu. One su u rutinskom, ambulantnom pregledu najdostupnije inspekciji i palpaciji. U grupi dece limfne žlezde su bile jasno izražene kod 29 (90,6%), a u grupi adolescenata kod 37 (88,4%) ispitanika. Ne postoji statistički značajna razlika u prisustvu palpabilnih limfnih žlezdi na vratu kod ove dve grupe. U visokom procentu je, kod obe grupe, zastupljen ovaj klinički znak bolesti.

U literaturi se kao važan klinički znak bolesti navodi i hepatosplenomegalija.18,19,20 Iz razloga tehničke ograničenosti u radu sa ambulantnim bolesnicima, kod grupe dece nismo pratili veličinu jetre i slezine. Ehosonografski merena veličina jetre i slezine kod svih obolelih adolescenata, pokazuje povećani kaudokranijalni promer jetre u nešto manje od trećine bolesnika. S druge strane, najveći broj obolelih adolescenata je imao splenomegaliju, statistički značajno česće nego hepatomegaliju. Uobičajen izraz hepatosplenomegalija kod IM možda ipak treba zameniti adekvatnijim splenohepatomegalija, što je sugestija i nekih drugih autora.

U zaključku dominantni klinički znaci infektivne mononukleoze kod dece i adolescenata su povišena telesna temperatura, angina, limfadenopatija na vratu i splenomegalija. U svakodnevnoj lekarskoj praksi, kod ovako utvrđene kliničke slike, uvek treba da se diferencijalno dijagnostički razmatra mogućnost infektivne mononukleoze i da se sprovede dalje biohemijsko i serološko-dijagnostičko testiranje za etiološku potvrdu uzročnika. Preporuka je da se izbegava primena antibiotika koja je u suštini štetna i ponekad može da rezultira neželjenim dejstvima leka.

LITERATURA

1. Arvin AM. Human herpesvirusesbiology, therapy, and immunoprophylaxis. Cambridge: Cambridge University Press, 2007.

2. Jovanović T. Praktikum iz mikrobiologije i imunologije. Beograd: Savremena administracija, 2001.

3. Krstic Lj. Medicinska virusologija. Beograd: Grafopan, 2005.

 4. Braunwald E. Harisonova načela interne medicine. Beograd: Verzal, 2004.

5. Marković Lj, Jovanović T, Stepanović S. Opšta virusologija. Beograd: Zelnid, 1995.

6. Tselis AC, Jenson HB. Epstein-Barr virus. New York: Taylor & Francis, 2006.

 7. Qu L, Green M, Webber S, Reyes J, Ellis D, Rowe D. Epstein-Barr virus gene expression in the peripheral blood of transplant recipients with persistent circulating virus loads. J Infect Dis 2000; 182: 1013-21.

8. Fleisher G, Henle W, Henle G, Lennette ET, Biggar RJ. Primary infection with Epstein-Barr virus in infants in the United States: clinical and serologic observations. J Infect Dis 1979; 139: 553-8.

9. Evans AS. Clinical syndromes associated with EB virus infection. Adv Intern Med 1972; 18: 77-93.

10. Tsai MH, Hsu CY, Yen MH, et al. Epstein-Barr virusassociated infectious mononucleosis and risk factor analysis for complications in hospitalized children. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38(4): 255-61.

11. Taga K, Taga H, Tosato G. Diagnosis of atypical cases of infectious mononucleosis. Clin Infect Dis 2001; 33: 83-8.

12. Farley DR, Zietlow SP, Bannon MP, Farnell MB. Spontaneous rupture of the spleen due to infectious mononucleosis. Mayo Clin Proc 1992; 67: 846-53.

13. Rothwell S, McAuley D. Spontaneous splenic rupture in infectious mononucleosis. Emerg Med (Fremantle) 2001; 13: 364-6.

14. Patel BM. Skin rash with infectious mononucleosis and ampicillin. Pediatrics 1967; 40: 910-11.

15. Pullen H, Wright N, Murdoch JM. Hypersensitivity reactions to antibacterial drugs in infectious mononucleosis. Lancet 1967; 2: 1176-8.

16. Renn CN, Straff W, Dorfmuller A, Al-Masaoudi T, Merk HF, Sachs B. Amoxicillin-induced exanthema in young adults with infectious mononucleosis: demonstration of drug-specific lymphocyte reactivity. Br J Dermatol 2002; 147: 1166-70.

17. Chetham MM, Roberts KB. Infectious mononucleosis in adolescents. Pediatr Ann 1991; 20: 206-13.

18. Tselis AC, Jenson HB. Epstein-Barr virus. New York: Taylor & Francis, 2006.

19. Dommerby H, Stangerup SE, Stangerup M, Hancke S. Hepatosplenomegaly in infectious mononucleosis, assessed by ultrasonic scanning. J Laryngol Otol 1986; 100: 573-9.

20. Hosey RG, Kriss V, Uhl TL, DiFiori J, Hecht S, Wen DY. Ultrasonographic evaluation of splenic enlargement in athletes with acute infectious mononucleosis. Br J Sports Med 2008; 42: 974-77.

Preuzeto sa www.ponsjournal.info
PONS Med Č 2009 / PONS Med J 2009;

Napomena. Uredjivanje naučno-stručnih sadržaja časopisa je potpuno nezavisno. Odgovornost za tačnost prezentovanih informacija i originalnost autorskih sadržaja u sopstvenim radovima snose sami autori. Sva autorska prava publikovanih sadržaja preuzima vlasnik časopisa. Uz citiranje izvora, dozvoljeno je nekomercijalno korišćenje publikovanih sadržaja na fer način u naučno-stručne svrhe i to: edukacije, istraživanja, kritike i pregleda. Vlasnik, izdavači i saradnici PONS Medicinskog časopisa odriču svaku odgovornost za bilo kakvu štetu koja može da nastane korišćenjem bilo koje informacije publikovane u časopisu.